Commenti e considerazioni sulle nuove linee terapeutiche guida SISC - IHS per il trattamento farmacologico dell'emicrania
Cerebral Torque, autore di Unraveling Migraine e scrittore scientifico del blog MigraineScience, USA
L'International Headache Society e la Società Italiana per lo Studio delle Cefalee hanno di recente pubblicato nuove linee guida, basate sull’evidenza e aggiornate agli studi e ai farmaci più recenti, per il trattamento sintomatico e preventivo dell’emicrania, finalizzate a fornire raccomandazioni chiare e concrete agli operatori sanitari. In pratica, le linee guida forniscono indicazioni su come gestire un attacco di emicrania e la sua fase acuta, come utilizzare i farmaci per prevenire le crisi e bloccare la progressione della malattia verso la cronicità, con conseguente riduzione della frequenza, della gravità e della durata degli attacchi.
Non potendo qui discutere in dettaglio di tutti i trattamenti presenti in linea guida (un tomo di oltre 300 pagine, ma di cui esiste una versione sintetica), ci soffermeremo su alcuni dei principali approcci terapeutici.
Per la terapia sintomatica (volta, cioè, all'interruzione degli attacchi emicranici una volta iniziati), le linee guida confermano l'efficacia di diversi farmaci noti e analizzano in dettaglio i positivi risultati di quelli più moderni. I comuni antidolorifici (come ad esempio l’ibuprofene, l’acido acetilsalicilico da 100 mg o il diclofenac da 50 mg per via orale) mostrano ottimi risultati, secondo il gruppo di esperti. Questo sostegno ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, che sono antidolorifici che riducono anche l'infiammazione) è supportato da chiare prove cliniche, pur trattandosi di molecole non specificamente sviluppate per trattare la cefalea.
Per chi soffrisse di nausea nel corso di attacchi di emicrania, è fortemente raccomandata la combinazione di acido acetilsalicilico 900 mg e metoclopramide 10 mg, una molecola che aiuta a combattere la nausea [farmaco non più disponibile in commercio in Italia, ma confezionabile galenicamente dal farmacista dietro prescrizione medica specifica, NdR].
Secondo le linee guida, i triptani, farmaci specifici per l'emicrania, continuano a svolgere un ruolo cruciale nel trattamento. Grazie a studi di alta qualità, sono quindi raccomandati tutti i triptani per via orale (in ordine alfabetico): almotriptan 12,5 mg, eletriptan 20 e 40 mg, frovatriptan 2,5 mg, naratriptan [non disponibile in Italia, NdR] 1 e 2,5 mg, rizatriptan 5 e 10 mg, sumatriptan 50 e 100 mg, zolmitriptan 2,5 mg. Per il sumatriptan vi è pure la disponibilità di altre vie di somministrazione (iniezioni e spray nasali); anche lo zolmitriptan è disponibile in spray nasale [ma a totale carico del paziente, essendo questo farmaco non rimborsato in Italia dal SSN, NdR].
I trattamenti combinati possono rappresentare un altro valido approccio per gli attacchi acuti. Un mix di acido acetilsalicilico 500 mg combinato con paracetamolo 500 mg e 130 mg di caffeina è fortemente raccomandato sulla base di prove di alta qualità [in italia esiste un’associazione simile ma con dosaggi molto differenti, NdR]. Allo stesso modo, le combinazioni di sumatriptan 85 mg con naprossene 500 mg [disponibile in Italia, NdR] e rizatriptan 10 mg con paracetamolo 1000 [non disponibile in Italia, NdR] mg hanno ricevuto forti raccomandazioni, anche se basate su prove di bassa qualità.
Le linee guida includono inoltre nuovi farmaci per il trattamento dell'emicrania. Il lasmiditan, classificato come “ditano” (un nuovo tipo di farmaco per l'emicrania), ha ricevuto una valutazione positiva a vari dosaggi negli studi randomizzati (studi in cui i pazienti vengono assegnati in modo casuale a diversi trattamenti) per il trattamento acuto degli attacchi di emicrania [disponibile in Italia, ma a totale carico del paziente, NdR]. Allo stesso modo, i farmaci noti come gepanti (antagonisti dei recettori CGRP, cioè che bloccano una proteina coinvolta nel dolore dell'emicrania) hanno dimostrato la propria efficacia. Le linee guida raccomandano specificamente l'uso di rimegepant 75 mg per il trattamento acuto degli attacchi di emicrania. Altri farmaci [non ancora disponibili in Italia, NdR] che godono di forti raccomandazioni con evidenze di alta qualità sono ubrogepant per via orale e zavegepant intranasale. Queste nuove opzioni terapeutiche possono essere d'aiuto per i soggetti che soffrono di emicrania e che non hanno trovato sollievo con i trattamenti tradizionali, o per i quali essi siano controindicati.
Le linee guida adottano un approccio cauto nei confronti degli oppiacei, affermando che, “considerato il rischio associato a questa classe di farmaci, il loro uso nel trattamento acuto dell'emicrania dovrebbe essere preso in considerazione solo quando tutte le altre opzioni disponibili si sono dimostrate inefficaci”. Questa posizione deriva dalle preoccupazioni relative agli effetti collaterali, al sovra utilizzo dei farmaci e alla cefalea da adattamento (un mal di testa che si sviluppa in seguito all'assunzione troppo frequente di alcuni farmaci per il trattamento acuto) e alla potenziale dipendenza. Di conseguenza, le raccomandazioni sono limitate per alcune formulazioni contenenti oppiacei, come il paracetamolo 650 mg combinato con tramadolo 75 mg (evidenza di qualità moderata) e il paracetamolo 400 mg combinato con codeina 25 mg (evidenza di qualità molto bassa).
Oltre ai singoli trattamenti, le linee guida forniscono alcune preziose indicazioni derivanti da confronti diretti tra diversi trattamenti per l'emicrania (studi che mettono a confronto un trattamento con un altro). Per i trattamenti acuti, l'eletriptan 40 mg ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al sumatriptan 100 mg (evidenza di alta qualità) e ha ricevuto una forte raccomandazione. I triptani hanno anche superato le vecchie formulazioni a base di ergotamina (vecchi farmaci per l'emicrania) con il rizatriptan 10 mg e il sumatriptan 100 mg, che hanno mostrato una superiorità rispetto all'ergotamina 2 mg combinata con 200 mg di caffeina, anche se sulla base di prove di qualità molto bassa.
La prevenzione dell'emicrania è un altro aspetto fondamentale della gestione del disturbo, perché volta a ridurre la frequenza degli attacchi di emicrania e ridurre il rischio di progressione della malattia verso la cronicità. Il farmaco antiepilettico topiramato riceve una forte raccomandazione per la prevenzione dell'emicrania episodica (con attacchi che si verificano meno di 15 giorni al mese) e cronica (con attacchi che si verificano 15 o più giorni al mese per più di 3 mesi e che, per almeno 8 giorni al mese, presenta le caratteristiche dell'emicrania) in dosi comprese tra i 50 e i 200 mg al dì, con vari livelli di raccomandazione (la più forte delle quali è per i 100 mg in entrambe le condizioni).
Non tutti i farmaci antiepilettici godono dello stesso livello di raccomandazione. Le linee guida segnalano prove limitate a sostegno dell'uso del valproato e prove inadeguate per altre opzioni. Allo stesso modo, le raccomandazioni per l'uso della lamotrigina 50 mg e del levetiracetam 1000 mg per l'emicrania episodica si basano su prove di qualità molto bassa e sono pertanto di livello debole. Tali distinzioni sottolineano l'importanza di utilizzare trattamenti basati su prove di alta qualità.
Tra le opzioni preventive figurano anche gli antidepressivi, farmaci originariamente sviluppati per il trattamento della depressione. Le linee guida suggeriscono che l'amitriptilina (a dosi di 25-150 mg al dì) può essere efficace quanto il topiramato per la prevenzione dell'emicrania. Queste informazioni consentono di scegliere un trattamento personalizzato in base alle condizioni di comorbidità (coesistenza di altri problemi di salute) e ai potenziali effetti collaterali del paziente. Tuttavia, l'amitriptilina 25 mg al dì riceve una raccomandazione debole per la prevenzione dell'emicrania episodica, basata su prove di qualità moderata (figlie soprattutto dei tempi in cui questo farmaco veniva studiato, secondo standard differenti rispetto agli attuali).
I betabloccanti, comunemente prescritti per la gestione della pressione arteriosa e di altre condizioni cardiovascolari, sono considerati opzioni preventive, anche se con evidenze meno solide rispetto al topiramato. Il propranololo 160 mg al giorno riceve una raccomandazione debole per l'emicrania episodica, basata su prove di qualità bassa, e una raccomandazione altrettanto debole per qualsiasi tipo di emicrania. Per qualsiasi tipo di emicrania, sia il bisoprololo 5 e 10 mg che il metoprololo 200 mg ricevono raccomandazioni deboli basate su prove di qualità molto bassa. Con questi farmaci, l'anamnesi e le caratteristiche specifiche del paziente diventano particolarmente importanti quando si decide il trattamento.
Tra i trattamenti preventivi vi sono anche i recenti anticorpi monoclonali anti CGRP, una classe di farmaci progettata specificamente per la prevenzione dell'emicrania, il cui bersaglio è una specifica proteina coinvolta nella fisiopatologia dell'emicrania. Si tratta, infatti, della prima classe di farmaci preventivi creati esclusivamente per il trattamento dell'emicrania. Tutte queste molecole ricevono raccomandazioni forti basate su evidenze di qualità moderata per l'emicrania cronica e di qualità elevata per l'emicrania episodica. Questi farmaci sono: erenumab (70 o 140 mg al mese), fremanezumab (225 mg al mese o 675 mg ogni tre mesi), galcanezumab (120 mg al mese) e eptinezumab (100 o 300 mg ogni tre mesi). I primi tre vengono somministrati per via sottocutanea, il quarto per via endovenosa.
Per le persone con emicrania cronica, l'onabotulinumtoxinA (Botox, 155-195 UI) somministrato per via intramuscolare riceve una forte raccomandazione basata su prove di alta qualità. Si tratta di uno dei pochi trattamenti specificamente approvati per l'emicrania cronica, con una solida base scientifica.
I farmaci più recenti sono promettenti non solo per il trattamento acuto, ma anche per la prevenzione. L'atogepant orale (60 mg al giorno) e il rimegepant (75 mg a giorni alterni) sono fortemente raccomandati sulla base di prove di qualità moderata per qualsiasi tipo di emicrania.
Altre opzioni, con raccomandazioni deboli basate su prove di qualità moderata o bassa, per l’emicrania episodica includono il candesartan, 16 mg al dì, e il lisinopril, 20 mg al dì: entrambi farmaci antiipertensivi con un miglior profilo di tollerabilità rispetto ai betabloccanti.
Anche per le terapie preventive esistono alcuni confronti diretti tra diverse molecole, come nel già citato caso del tropiramato e amitriptilina. Tra questi, un confronto degno di nota ha rivelato che l'erenumab 70 o 140 mg ogni quattro settimane era superiore al topiramato fino a 100 mg al giorno (evidenza di bassa qualità), con conseguente raccomandazione forte. Questo risultato è particolarmente rilevante, in quanto fornisce la prova diretta che i nuovi anticorpi monoclonali CGRP possono superare un tradizionale farmaco preventivo di prima linea. Altre raccomandazioni deboli derivanti da confronti testa a testa includono il topiramato 50 mg al giorno rispetto al propranololo 80 mg al giorno, la flunarizina 10 mg al giorno rispetto al metoprololo 200 mg al giorno, il metoprololo 200 mg al giorno rispetto all'acido acetilsalicilico 300 mg al giorno, anche se queste si basavano su prove di qualità da molto bassa a bassa.
Nonostante la loro natura esaustiva, le linee guida presentano diversi limiti nella ricerca attuale:
In primo luogo, negli studi sull'emicrania c'è una scarsità di confronti tra i farmaci. Sebbene siano stati effettuati alcuni confronti, come già detto, essi sono molto limitati. La maggior parte degli studi confronta un singolo farmaco con un placebo (una sostanza inattiva), anziché con un altro trattamento attivo. Questa lacuna rende difficile determinare quale farmaco all'interno di una classe possa essere più efficace per un determinato paziente. Seil vostro medico è in dubbio sul prescrivervi due triptani o due farmaci preventivi, è possibile che non esistano studi che li mettano a confronto direttamente per aiutarlo nella scelta.
In secondo luogo, la maggior parte degli studi clinici copre un arco di tempo relativamente breve. Le linee guida sottolineano la necessità di studi che valutino gli esiti a lungo termine per comprendere meglio gli effetti del trattamento su periodi prolungati. Questa limitazione diventa particolarmente rilevante per i trattamenti preventivi che i pazienti potrebbero assumere per anni o decenni. Quando è probabile un uso a lungo termine, gli studi che seguono i pazienti per pochi mesi lasciano senza risposta molte domande sulla sicurezza e sull'efficacia.
In terzo luogo, la qualità delle prove raccolte varia molto da un trattamento all'altro. Per alcune raccomandazioni, la ricerca di supporto rimane limitata. Come si legge nelle linee guida, “la qualità delle prove è stata considerata molto bassa a causa della disponibilità di un solo RCT (studio randomizzato controllato) e dell'elevato rischio di bias (presenza di potenziali elementi confeondenti)” in alcuni casi. Questo spiega perché alcune raccomandazioni appaiono come "suggerimenti" piuttosto che come raccomandazioni forti, riflettendo l'incertezza dei dati disponibili.
In quarto luogo, le considerazioni sulla sicurezza non ricevono la stessa enfasi dell'efficacia terapeutica. Per esempio, il topiramato può provocare rischi come i calcoli renali o l'acidosi metabolica (una condizione tendente a ridurre il pH del corpo). Invece di concentrarsi su questi aspetti di sicurezza, le linee guida si sono basate maggiormente sulla tollerabilità secondo l'opinione degli esperti. Concentrarsi esclusivamente sull'efficacia e sulla tollerabilità potrebbe portare a selezionare trattamenti con potenziali danni quando sarebbero preferibili altre opzioni con un'efficacia solo leggermente inferiore, ma con profili di sicurezza migliori.
Nonostante questi limiti, la natura completa di queste linee guida rappresenta un sostanziale passo avanti nel trattamento dell'emicrania. La standardizzazione contribuisce a garantire un accesso coerente alle cure basate sulle evidenze scientifiche, indipendentemente dalla posizione geografica o dalla disponibilità di specialisti in cefalee.
Un altro punto di forza significativo è rappresentato dalla trasparenza sulla qualità delle evidenze. Comunicando chiaramente il livello di fiducia alla base di ogni raccomandazione, le linee guida consentono a medici e pazienti di prendere decisioni più informate quando si tratta di trattamenti che possono avere effetti collaterali o costi significativi. È importante ricordare che l'efficacia media di un trattamento non sempre predice la risposta sul singolo individuo. Ad esempio, pazienti con alcune comorbidità, come l'obesità, la depressione o l'ansia, possono necessitare di periodi di prova più lunghi per poter valutare con precisione l'efficacia del trattamento. Questa variabilità nei tempi di risposta è un aspetto normale del trattamento e dovrebbe essere presa in considerazione nella pianificazione dello stesso. Anche fattori pratici come il costo e l'accessibilità giocano un ruolo fondamentale nella scelta del trattamento perché anche il trattamento più efficace non fornisce alcun beneficio se i pazienti non possono accedervi o permetterselo.
In sostanza, queste linee guida sono imperfette, ma fondamentali. Un vero paradosso. Tuttavia, riconoscere sia i loro limiti che il loro valore significativo ci permette di avere un quadro più completo. La vera forza di queste linee guida risiede nella comprensione delle loro capacità e dei loro limiti.
I pazienti possono utilizzarle come punto di riferimento per discussioni più produttive con gli operatori sanitari. Insieme, possono sviluppare piani di trattamento personalizzati che incorporino approcci basati sull'evidenza, tenendo conto al contempo delle circostanze e delle preferenze individuali.
In definitiva, pur fornendo un quadro di riferimento prezioso, le linee guida integrano e non sostituiscono un'assistenza personalizzata che tenga conto delle preferenze personali, dell'anamnesi e della risposta al trattamento.